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日本的汉方新药开发
央视国际 2004年08月24日 17:36
日本新药开发
新药的开发的程序是一个相当漫长的过程。其先后大约需要10～20年的时间。
整个过程的第一步是确定作为原药的化学结构，以此作为基本骨架，合成1000至10000种具有生物活性的类似化合物，但最后投放市场的只是这里的一种。
在合成类似化合物后就进行非临床试验（以前叫临床前试验）。这种试验是使用实验动物，观察作为新药的候选化合物的有效性、安全性、一般药理作用和体内的动态等。一般地讲，通过非临床试验得到的数据，可以预测在人体上所产生的作用。这些作用主要是对骨髓，消化道、肝脏、肾脏、神经系统等所产生的影响。但人体常见的药源性毒副作用，如头痛、眩晕、手脚麻木感和视觉障碍等，通过目前的动物实验手段进行预测还存在困难。
动物试验结束以后，就进入了临床试验。现在是分3个阶段来进行：在1期临床试验中，基于动物的安全性试验数据，首先将新药的候选化合物由健康成人志愿者服用，并确定该药的体内动态和服用剂量；2期临床试验以少数患者为试验对象，进一步确认该药的有效性、安全性、并将患者的药物动态试验的数据和健康成人的数据进行比较；到3期临床试验时，选择多数该药的适应证患者，通过双盲试验，从而更进一步判定该药的有效性。
以上的临床试验全部结束以后，就可以整理试验数据，向厚生大臣提交申请书，并附上有关资料，接受中央药事审议会的审查。通过审查的品种将获得承认和许可。在新医药品被认可后的第6年（药效追加的情况下是4年），还要整理出有关药物使用结果的资料，提交再审查的申请。这时如果该药物被判断为无效，那么其许可则会被取消。获制造认可的新医药品上市以后，可能会发生预想不到的毒副作用，因此有必要进行4期临床试验以解决在药物制造和贩卖后的问题。
日本的新药审查
在日本，新药开发以后，从向日本政府提交申请到获得批准的一切申请手续均按照医药品制造指南进行。在提交申请时，要求提供以下试验结果以供审查。其中的审查项目有：①开发的理由，②规格和稳定性，③毒性试验，④药理试验，⑤药物动态试验，⑤临床试验。
日本的审查制度
日本的厚生省从1997年7月进行大规模的组织调整，对现行的药事行政部门进行了最佳编成，强化了对传染病的对策和对艾滋病治疗的研究，设置了新的审查委员会。在最佳编成的药事行政部门体制的调整中，废止了已具有49年历史的药分局，并将工作重点放在医疗和医药品安全性的对策上。药事行政部门的再编，不仅可以提高医药品许可审查制度的专业性和透明度，强化审查体制。同时，还可以针对医药品和医疗器械的生产单位进行安全性方面的监督，其中包括在医疗方面采取范围广泛的安全对策，例如防止医疗设施内的院内感染。以前的药务局改称为医药品安全局，由6个课组成。
日本新药的承认和许可
在日本，有关医药品的审查分两种，即承认和许可。承认是针对每一个药品而言的。日本厚生省根据医药品生产单位提交的有关医药品报批的申请内容和资料，对申请品种的物质性质，有效性和安全性等进行调查，并对该医药品的名称、成分、重量、用法、功效、效果和副作用进行审查。通过审查的药品即获得承认。许可是对申请者是否真正有能力制造药品进行审查。如果医药品生产单位被判定有能力制造药品即可获得许可。
日本新药开发的管理规范
日本有关新药开发的基准有很多。
GLP（医药品非临床试验管理规范）是医药品安全性试验实施过程中应该遵守的规范。根据日本的药事法，为了申请医药品制造（输入）的许可，以及老产品中的部分规格需要变更，作为新药重新申请时，要进行有关医药品安全性的非临床试验。药事法规定了在非临床试验实施中必须遵守的事项，以确保试验数据的可靠性。从医药品安全性试验得到的数据，要写入最终报告书中，它被认为是最终制品的数据。最终报告书和各种实验记录，标本等原始数据要一起保存。另外，根据制定的实验计划书和标准操作程序书，可以明确试验的实施方法，保证中间环节不出漏洞。采用GLP基准，是为了保证医药品安全性试验的质量（即保证信赖度）。在有关医药品开发的非临床试验中，只有安全性试验是采用GLP基准。
GLP基准只适用于安全性试验的理由是：①如果在安全性试验中导人GLP基准，可以保证试验整个过程的质量，确保它的信赖度；②通过临床试验可以确认药效药理，但是临床试验所指的副作用和安全性试验的毒性检索，在意义上有所不同，因此要把握医药品的毒性，只有通过安全性试验；③为了使安全性试验的数据在国际上可以相互交流，就必须遵照国际性的GLP基准，绝对地确保安全性试验的可信性。
GLP适用的试验范围是：一次给药毒性实验，多次给药毒性实验，生殖、发育毒性实验，依赖性实验，抗原性实验，变异原性实验，癌原性实验，局部刺激性实验，毒性动力学实验等等。
GCP（医药品临床试验管理规范）是医药品临床试验实施中所采取的规范。药事法规定，在申请医药品的制造（输入）许可时，应提交临床试验（治疗试验）时收集的资料。临床试验应基于伦理方面的考虑，以科学的态度恰当地进行实施。GCP是从事治疗试验的医疗机关，医生、企业等的有关人员应该遵守的制度。同时，GCP也确保了试验结果的可靠性。GCP尊重赫尔辛基宣言的精神，论述了的有关伦理方面的思想。
日本的GCP由4大部分组成：①试验委托人和医疗机关之间有关治疗试验实施所缔结的契约；②在实施治疗试验的和医疗机关中设置治疗试验审查委员会；③确实保护被试验者的人权；④保管治疗试验时GCP遵守情况的记录。GCP规定了治疗试验审查委员会的任务：根据治疗试验计划，审议该试验是否妥当；确认在争取被试验者加入治疗试验时其作法是否妥当；在治疗试验计划作重大改动时，审议其改动是否妥当；在治疗试验进行中，听取有关报告，必要时自已亲自调查，陈述意见等等。
ICH是有关医药品开发的国际性协调组织。在国际性协调委员会的GCP（IC－GCP）中，各项目中实质内容在不断调整。治疗试验审查委员会审查临床试验是否可以实施。治疗试验审查委员会在美国叫IRB，在英国叫伦理委员会.此委员会即赫尔辛基宣言所指的独立委员会，它不直接从事临床试验，具有双重观察员的功能。更重要的是，它的责任是保护试验者的权利、安全和福利。治疗试验审查委员会的成员是5人，要由具备医学、口腔学和药学专业知识的人员组成，但是至少有1人不是医学、口腔学和药学方面的专家。这名委员最好是知识渊博的人，希望他作为一名非专业人员，从伦理学角度进行审查，起到保护试验者权利的作用。
GMP（医药品制造管理规范）是在医药品制造过程中实施质量管理时所采取的基准。日本在1983年根据厚生省药务局长颁发的“关于医药品制造和质量管理的基准”的通知精神，制定了日本的GMP（JGMP），并于1976年4月正式开始实施。现在的JGMP几经修改，已经成为国际社会公认的基准之一。近几年围绕GMP，规定标准化已成为其中的重要课题。标准化针对医药品制造和质量检查，以科学为依据，设计生产设备、方法和条件，并确保这些项目能够达到预期目标。
GPMSP是医药品上市后试验实施中所采取的基准。它规定了医药品制造者在实施医药品上市后进行调查时应遵守的事项。GPMSP可以保证医药品上市后调查的正确实施，1996年新的药事法将GPMSP予以法制化，确保医药品上市后调查资料的可靠性。一般来讲，制药企业在通过1期、2期、3期临床试验，已论证了医药品的有效性和安全性以后，才提出医药品制造的申请。此阶段的试验通过GCP基准来确保其可靠性。但是，此阶段的试验对象最多不超过2000～3000人。如果制造获得承认，医药品长期使用后的有效性和大样本的人体安全性并非得到了保证。因此，医药品上市后，情报的收集是必要的。这就需要进行4期临床试验，用以确认该医药品和其他药物是否有相互作用，以及在特殊患者群（高龄者、儿童、孕妇、肝肾功能不佳者）中的用法和剂量。
GPP（药房工作管理规范）1993年9月，国际药学会议在东京召开大会，讨论通过了在药房工作中应该遵守的“药房工作管理规范”，即GPP。它适用于为保护国民健康，防止疾病发生所进行的医药活动。在预防疾病发生的机构，GPP可以保证患者使用医药品时，既让其发挥最大的治疗效果，又尽量避免其副作用，同时还规定了药房的药剂师和其他医疗专业人员一道，对患者服用的医药品疗效共同承担责任的内容，从而保证了药房工作的质量。GPP规定：①药剂师无论在任何情况下，都应以患者的利益为第一；②药房工作的中心是供给医药品和医疗用的各种制品，向患者进行适当的解释和说明，提供适当的建议，并对医药品的使用效果进行监测；③药剂师要努力使处方合理、经济，恰当地使用医药品；④明确药房工作的目的，对每一个患者要保证医药品的安全和有效，并对尚未理解以上精神的有关人员正确地就此加以传达。GPP对上述4项进行了提示，确认了药剂师的职责，总结其基本精神，药房的一切工作都是为了患者。
（资料来源：国家中医药管理局中国中医药文献检索中心）
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