陈洁如深为震惊,愤而离开蒋介石返回上海家中。1927年8月,蒋介石第一次下野,以退为进。为了尽快地东山再起,蒋介石加紧"蒋宋联姻"的步伐。下野前夕,蒋介石亲赴上海陈宅,做陈洁如及其母吴氏的工作,劝说陈氏出国,并发出重誓:"自今日起5年之内,必定恢复与洁如的婚姻关系。如果违反誓言,没有将她接回,祈求我佛将我殛毙,将我的南京政府打成粉碎。如果10年20年之内,我不对她履行我的责任,祈求我佛推翻我的政府,将我放逐于中国国外,永不许回来。"陈洁如看到蒋介石此事蓄谋已久,势无更改,只得"相信"并"服从"蒋介石的"安排",同意赴美留学。?
1927年8月19日,蒋介石委托杜月笙安排陈洁如出洋"考察",临行前给了陈洁如10万元旅行费,叮嘱陈:"要好好学习,回国后可以更好地尽到总司令夫人的职责。"陈洁如在蒋介石的侍从秘书陈舜耕以及张静江的两个女儿张荔英、张倩英的陪同下,乘坐美国大来公司杰克逊总统号轮船起程赴美。在浩渺的太平洋航程中,陈洁如听到了无线电播放的上海各报所载《蒋中正家事启示》。直到此时,陈洁如才明白了蒋介石的真实企图!她痛不欲生,几次欲跳海自杀,幸为护送人员劝阻未遂。同年12月1日,蒋介石如愿以偿,与宋美龄在上海举行婚礼。不久蒋介石复出,重新掌权。?
蒋介石在"启事"中说他与陈洁如"没有正式结婚",显然是谎话,说他已与陈"脱离关系",也不符合事实。陈洁如赴美前,蒋从未提过离婚的事。直到与宋美龄结婚几个月后,即1928年春天,才派出江一平律师与陈洁如洽谈离婚条件,经虞洽卿从中劝解,陈洁如看木已成舟,才被迫同意与蒋分手,正式离婚。
陈洁如出国时,年方20出头。由于遭此感情悲剧,矢志终身不再嫁人。留美5年多,以全精力深造,苦修英文、养蜂和园艺,并在哥伦比亚大学教育学院获得硕士学位。
1933年,陈洁如返回上海。养女瑶光,在蒋陈离异后改从母姓,与陈洁如生活在一起。在上海期间,陈洁如闭门谢客,悄然隐居。她曾给蒋介石去过几封信,蒋未回复,只是派人送来几万元钱。但蒋经国则一直与"庶母"陈洁如有联系。1937年,蒋经国由苏联返国后,曾与夫人蒋方良一起去上海看望过她。以后蒋经国在江西以及上海等地任上,也时常去陈洁如寓所探望。
1937年七七事变后,抗日战争全面爆发。不久,上海沦陷,租界成为孤岛。隐居在法租界巴黎新村(今重庆南路169弄8号)的陈洁如,如履薄冰,更是深居简出。然而,1941年12月中旬的一天,陈洁如外出购物时,被汪精卫夫人陈璧君发现。陈璧君在广州时即与陈洁如相熟,她也知晓蒋介石与陈洁如"悲欢离合"的种种内幕,因此力邀陈洁如"抛头露面","报被蒋介石遗弃之仇",参与"曲线救国",出任汪伪政府的侨务委员会副主席。陈洁如以民族大义为重,抛却个人是非恩怨,婉言相拒。她为了摆脱陈璧君的纠缠,只身秘密潜离上海,经第三战区司令长官顾祝同的安排,奔赴重庆。